ANTIDEPRESIVOS DE SEGUNDA GENERACIÓN

Enviado el 3 Agosto, 2009 en 1.¿COMO EMPEZAR? por josecaparros

ANTIDEPRESIVOS DE SEGUNDA GENERACIÓN: REVISIÓN DE GRUPO. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
 Autores del informe: Servicio de Farmacia: Francisco Martínez-Granados, Eduardo Climent Grana, Juan Pablo Ordovás Baines. Servicio de Psiquiatría: Enrique Pérez Martínez.
Enero 2008
1. JUSTIFICACIÓN
Se han ido incorporando fármacos antidepresivos heterocíclicos e inhibidores de la recaptación de serotonina al arsenal terapéutico para el tratamiento farmacológico de la depresión. La mayor cabida de estos nuevos antidepresivos viene potenciada por los ensayos de estos medicamentos en nuevas indicaciones como la ansiedad generalizada o el trastorno de angustia.
Se hace necesario en este contexto de complejidad farmacoterapéutica, la revisión de este grupo farmacológico con el fin de evidenciar características diferenciales en cuanto a eficacia, efectividad, perfil de seguridad y otros aspectos importantes en el proceso de selección de medicamentos.
Este texto pretende ser una herramienta de apoyo en la selección de antidepresivos de segunda generación eficaces, seguros y coste-efectivos.
 

2. AGENTES DISPONIBLES EN ESPAÑA1
Básicamente pueden establecerse los siguientes grupos de medicamentos antidepresivos:
v  Inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA), con acción antagonista sobre diversos receptores (adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos o histaminérgicos). Este grupo incluye a los antidepresivos tricíclicos (ATC). Están comercializadas en España: amitriptilina, clomipramina, dosulepina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina.
v  Inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO). Solo está disponible en España un inhibidor irreversible de las dos formas funcionales de la enzima (MAO-A y MAO-B) que es la tranilcipromina. Otro miembro de este grupo es la moclobemida, que se diferencia de los anteriores por inhibir de forma reversible y selectiva la MAO-A.
v  Antagonistas de los receptores α2 presinápticos. Mianserina y su análogo piridínico, la mirtazapina, son los únicos componentes de este grupo.
v  Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA): reboxetina.
v  Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Desde la introducción en España de la fluvoxamina, se han añadido fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram (así como su estereoisómero activo, el escitalopram).
v  Inhibidores no selectivos de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS). A este grupo pertenece venlafaxina y duloxetina.
v  Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y dopamina. El bupropión constituye el único representante, por el momento, de este grupo.
v  Antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 e inhibidores débiles de la captación de serotonina (SARI). Este grupo está formado actualmente solo por trazodona. Su inclusión en este grupo se debe a su manifiesto efecto antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y probablemente 5-HT2C, aunque también poseen una débil actividad inhibidora de la recaptación de 5-HT.
 

3. INDICACIONES APROBADAS DE LOS ANTIDEPRESIVOS DE SEGUNDA GENERACIÓN2

Depresión Mayor
 Trastorno Obsesivo-Compulsivo
 Trastorno de Pánico (o de Angustia)
 Trastorno de Estrés Postraumático
 Trastorno de Ansiedad Generalizada
 Síndrome Premenstrual
 Fobia Social
 Bulimia Nerviosa
 Dolor Neuropático
Mirtazapina
 Sí
Mianserina
 Sí
Reboxetina
 Sí
Duloxetina
 Sí
 Sí *
 Sí
Fluvoxamina
 Sí
 Sí
Fluoxetina
 Sí
 Sí
 Sí *
 Sí *
 Sí
Paroxetina
 Sí
 Sí
 Sí
 Sí
 Sí
 Sí *
 Sí
Sertralina
 Sí
 Sí
 Sí
 Sí
 Sí *
 Sí
Citalopram
 Sí
 Sí
 Sí
 Sí
Escitalopram
 Sí
 Sí
 Sí
 Sí
 Sí
Venlafaxina
 Sí
 Sí *
 Sí
 Sí
Trazodona
 Sí
Bupropión
 Sí

* Autorizado por la FDA para estas indicaciones
 4. FARMACOLOG�?A3
4.1. ISRS
Aunque clásicamente se ha hecho hincapié en la acción de los ISRS en el terminal axónico presináptico, las investigaciones más recientes han determinado que los eventos que ocurren en el extremo somatodendrítico de la neurona serotoninérgica pueden ser más importantes para explicar sus acciones terapéuticas. Es posible que los eventos que ocurren en la neurona serotoninérgica postsináptica medien algunos de los efectos secundarios agudos y el desarrollo de la tolerancia a dichos efectos a la larga. Cuando se administra un ISRS de forma aguda, la serotonina (5HT) aumenta debido al bloqueo de su bomba de transporte, pero lo que se ha observado en estudios neurocientíficos es que el bloqueo de la bomba de recaptación presináptica no produce inmediatamente una gran acumulación de serotonina en la sinapsis, sino que en realidad, cuando se inicia un ISRS, la 5HT alcanza un nivel mucho más elevado en el área de los cuerpos celulares del rafe mesencefálico que en las áreas cerebrales donde terminan los axones, lo que explica los efectos secundarios agudos y el efecto ventana terapéutico: a la larga, el incremento de 5HT en los autoreceptores somatodendríticos 5HTA1A tiene el efecto de regularlos a la baja y de desensibilizarlos, por lo que el curso temporal de esta desensibilización se corresponde con el inicio de las acciones terapéuticas. Conforme este proceso se desarrolla, la 5HT se incrementa en la sinapsis haciendo que se desensibilicen también los receptores postsinápticos 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y 5HT4 y este fenómeno coincide con el inicio de la tolerancia a los efectos secundarios.
En cuanto a las vías neurológicas implicadas, las acciones antidepresivas implican a la proyección de neuronas serotoninérgicas desde el rafe mesencefálico a la corteza frontal. Las acciones terapéuticas en la bulimia, la voracidad y varios trastornos más de los hábitos alimentarios pueden estar mediadas por la vía serotoninérgica desde el rafe a los centros de la alimentación y el apetito en el hipotálamo. La estimulación aguda de los receptores 5TH2A y 5TH2C en la proyección desde el rafe hasta la corteza límbica puede causar la agitación mental aguda, la ansiedad o la inducción de los ataques de pánico que se pueden observar en las primeras dosis. La estimulación aguda de los 5HT2A en los ganglios basales puede ocasionar cambios motores debidos a la inhibición serotoninérgica de la neurotransmisión de dopamina en aquellos. La estimulación de los 5HT2A en los centros del sueño del tronco cerebral puede provocar movimientos musculares rápidos (mioclonías) durante la noche. La estimulación de los 5HT2A en la médula espinal puede inhibir los reflejos espinales del orgasmo y la eyaculación y causar disfunción sexual. La estimulación de los 5HT2A en los centros del placer mesocorticales puede reducir la actividad dopaminérgica en ellos y provocar apatía o una disminución de la líbido. La estimulación de los 5HT3 en el hipotálamo o el tronco cerebral puede causar náuseas o vómitos respectivamente. La estimulación 5HT3 y 5HT4 en el tracto gastrointestinal puede provocar un aumento de la motilidad intestinal, calambres y diarrea.
 

4.2. IRNA
Aunque todavía no es posible determinar quién responderá a un agente serotoninérgico y quién a uno noradrenérgico, existe la idea de que quienes presentan un síndrome de deficiencia serotoninérgica (es decir, depresión asociada a ansiedad, pánico, fobias, estrés postraumático, obsesiones y trastornos de la alimentación) podrían responder mejor a los AD serotoninérgicos, mientras que aquellos con el síndrome de deficiencia noradrenérgica (es decir, aquella cuya depresión está asociada a fatiga, apatía y trastornos cognitivos notables, especialmente deterioro de la concentranción, problemas a la hora de centrar y mantener la atención, lentitud en el procesamiento de la información y deficiencias en la memoria de trabajo) teóricamente podrían responder mejor a reboxetina. Sin embargo, esto no se ha comprobado clínicamente y el fundamento no es más que una hipótesis neurocientífica.
En lo que se refiere a la acción antidepresiva, las evidencias apuntan a la proyección de neuronas noradrenérgicas desde el locus coeruleus a la corteza frontal como el sustrato de la acción terapéutica, en este caso, a través del receptor postsináptico beta 1. Teóricamente las acciones terapéuticas en la mejoría de la apatía, la fatiga y el retraso psicomotor podrían estar mediadas por las vías noradrenérgicas desde el locus coeruleus a la corteza límbica. En cuanto a los efectos secundarios, la estimulación aguda de los receptores beta 1 en el cerebelo o en el sistema nervioso simpático periférico puede provocar activación motora o temblor. La estimulación aguda de los receptores noradrenérgicos del sistema límbico puede causar agitación y aquellos situados en los centros cardiovasculares del tronco cerebral y los que descienden por la médula espinal pueden alterar la presión sanguínea. La estimulación de los receptores noradrenérgicos en el sistema nervioso simpático puede causar una reducción neta del tono colinérgico parasimpático, dado que estos sistemas tienen papeles recíprocos en los órganos y tejidos periféricos. De esta forma, un incremento de norepinefrina puede producir síntomas pseudos-anticolinérgicos no porque bloqueen los receptores muscarínicos sino porque incrementan el tono simpático, lo cual resulta a nivel clínico en sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria.
 

4.3. IRNS
Una clase que combina las acciones tanto de los ISRS como de los IRNA es la también denominada clase de los inhibidores duales de la recaptación de 5HT y NA. Esta denominación puede ser confusa ya que los ATC son también inhibidores duales de la recaptación de estos neurotransmisores; lo que constituye la característica única de la venlafaxina (el IRNS prototipo) es que comparte las propiedades inhibidoras de la recaptación de 5HT y NA –y en menor medida de la dopamina- con los ATC clásicos pero sin las propiedades bloqueadoras de los receptores alfa 1, los colinérgicos y los histamínicos.
Venlafaxina, en función de la dosis, tiene distintos grados de inhibición de la recaptación de 5HT (más potente y por tanto a dosis inferiores), de la recaptación de NA (de potencia moderada y por tanto presente en dosis altas) y de la recaptación de DA (menos potente y presente solo a dosis más elevadas).
 

4.4. Antagonistas de los receptores α2 presinápticos
Otra manera de elevar los niveles de NA y 5HT es bloquear los receptores alfa 2; la norepinefrina interrumpe su propia liberación interactuando con los autoreceptores alfa 2 presinápticos de las neuronas noradrenérgicas; del mismo modo, la norepinefrina interrumpe la liberación de 5HT interactuando con los heteroreceptores alfa 2 presinápticos de las neuronas serotoninérgicas. Si se administra un antagonista alfa 2, la norepinefrina ya no puede ejercer el efecto regulador sobre las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas. Existe además un segundo mecanismo de acción que incrementa la liberación de 5HT  de forma importante. Las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus inervan los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas del rafe mesencefálico. Este estímulo noradrenérgico aumenta la liberación de 5HT a través del receptor alfa 1 postsináptico. Así, cuando la norepinefrina resulta desinhibida en la vía noradrenérgica hacia el rafe, la liberación de norepinefrina se incrementará y estimulará los receptores alfa 1 produciendo la liberación de más 5HT. La mirtazapina tiene además propiedades antagonistas 5HT2A, 5HT2C y antihistamínicas H1 (lo que contribuye tanto a la propiedad hipnótico-sedante como al aumento de peso). El bloqueo de 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 evitan desde un punto de vista teórico efectos secundarios como la ansiedad, las náuseas y la disfunción sexual.
 

4.5. SARI
El antagonismo 5HT2A hace que, desde una perspectiva neurofarmacológica, los ADs de este grupo carezcan de efectos secundarios como disfunción sexual, ansiedad o agitación. La trazodona (el único comercializado en España), además, bloquea los receptores alfa 1 y los histamínicos H1, lo que lo hace un fármaco muy sedante; como ventaja adicional, carece de efectos anticolinérgicos significativos.
 

5. FARMACOCINÉTICA
Citalopram tiene una semivida de eliminación plasmática (t 1/2) de aproximadamente 36 horas en estado estacionario y es independiente del sexo. La t1/2 de paroxetina está aumentada en ancianos (aumenta de 36 a 90 horas), población en la que se han descrito concentraciones plasmáticas aumentadas. Fluoxetina tiene la t1/2 más prolongada (1-4 días) y su metabolito activo norfluoxetina de 7-15 días lo que puede ser ventajoso para pacientes que muestren un bajo grado de adherencia. Sertralina presenta una t1/2 sexo y edad dependiente.
Citalopram y sertralina presentan una farmacocinética lineal, mientras que fluoxetina y paroxetina exhiben una farmacocinética no lineal, lo que significa que pequeños aumentos de dosis pueden dar lugar a concentraciones plasmáticas desproporcionadas, lo cual supondría una eventual toxicidad de tipo anticolinérgica para paroxetina.

Absorción F (%)
 Tmax (horas)
 Interacción con alimentos
 Volumen de distribución (l/kg)
 Unión a proteínas plasmáticas
 Metabolitos activos
 Semivida eliminación
 Cinética Lineal
Mirtazapina
 50 1.5-2 No - 85 Sí 20-40 h (mayor en mujeres) Sí, en dosis 30-80 mg
Mianserina
 20-30 2-3 No 27.5 90 Sí 10-40.8 h Sí
Reboxetina
 92-94 1.5-2.4 No 0.38-0.92 96-97 No 12-14 h -
Duloxetina
 30-80 6-10 Sí - ≥ 90 No 8-17 h -
Fluvoxamina
 94 3-8 No 25 77 No 15 h No
Fluoxetina
 72-90 6-8 No 20-45 ≥ 95 Sí 4-16 días No
Paroxetina
 ≥ 90 3-8 No 3-12 ≥ 95 No 20 h No
Sertralina
 80-95 4-9 Mínimo 20 ≥ 95 Sí (débiles) 26 Sí
Citalopram
 80 2-4 No 12-15 80 Sí 33-37 Sí
Escitalopram
 - 3-6 No - 56 Sí (débiles) 22-32 -
Venlafaxina
 12.6 1-2 - 6-7 30 Sí 5-11 -
Trazodona
 65 0.5-2 Sí 0.47-0.84 89-95 Sí 7 -
Bupropión
 Muy baja 2-3 No 19-21 84 Sí 14 -

6. EFICACIA-EFECTIVIDAD CL�?NICA
6.1. Episodio Depresivo Mayor (EDM)
El tratamiento de la depresión mayor puede ser dividido en 3 fases: aguda, continuación y mantenimiento. La fase aguda dura 6-12 semanas y el objetivo es estabilizar la sintomatología aguda; para esta fase se emplea el término de respuesta que significa que el paciente ha experimentado al menos un 50% de reducción en los síntomas evaluados mediante una escala de evaluación psiquiátrica estándar como la escala de Hamilton. El término remisión se utiliza cuando prácticamente han desaparecido todos los síntomas y no sólo el 50% de ellos. La fase de continuación cuyo objetivo es mantener la ausencia de síntomas depresivos durante 4-9 meses adicionales, lo cual daría por resuelto el episodio de DM; en este sentido se emplea el término recaída cuando reaparecen síntomas depresivos durante las fases aguda o de continuación. El objetivo de la fase de mantenimiento es evitar un nuevo episodio de DM y suele durar años, lo cual se consideraría como una recurrencia 3.
No existen diferencias sustanciales entre los distintos antidepresivos de 2ª generación en cuanto a eficacia, efectividad y calidad de vida en el tratamiento de la DM en su fase aguda. Más del 50% de los pacientes tratados con ADs de 2ª generación no alcanzaron la remisión que es el principal objetivo clínico del tratamiento de la depresión; además casi un 40% de los pacientes tratados no alcanzarán respuesta clínica, que es un parámetro menos riguroso. Actualmente se desconocen los factores predictivos de respuesta a un tratamiento farmacológico 4.
Los resultados del ensayo Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depresión (STAR-D)- un estudio de efectividad que aleatoriza a los pacientes a bupropion, sertralina o venlafaxina después de que fracasaran con una primea línea de tratamiento- indican que, incluso con segundas líneas de tratamiento, una proporción sustancial de pacientes no alcanzarán la remisión. El estudio ARGOS fue otro estudio de efectividad que encontró que venlafaxina era superior a citalopram, fluoxetina, mirtazapina, paroxetina y sertralina, como segunda línea de tratamiento; sin embargo, no está muy claro cómo mantuvieron el cegamiento de los evaluadores, lo que limita la conclusión establecida. Por otra parte no hay ningún estudio que compare un AD frente a otro en pacientes que experimentan una recaída o una recurrencia; aunque STAR-D incluyó pacientes con historia de episodios depresivos recurrentes, el análisis se centró en pacientes cuyo tratamiento del EDM actual había fracasado, pero no se incluyeron pacientes que inicialmente respondieran y más tarde fracasaran4.
Son mucho menos numerosos los ensayos que evalúen la efectividad (2 en USA y 1 en Europa), y los resultados concuerdan con aquellos que ensayan la eficacia. No existen diferencias en cuanto a la adherencia al tratamiento para ninguno de los fármacos4.
Amitriptilina (antidepresivo tricíclico) resultó ser más eficaz que los antidepresivos comparadores (ISRS y otros tricíclicos) en pacientes hospitalizados (OD: 1,22; IC95%: 1,04-1,42) pero similar en pacientes ambulatorios según una revisión sistemática de 2007; asimismo se encontró una tasa de abandono superior para amitriptilina que para los ISRS con un NNH=40 5.
Por tanto, en el EDM, la evidencia surgida tanto de ensayos comparativos directos (head-to-head trials), como la aportada por la comparación indirecta utilizando ECAs controlados con placebo, indica que, globalmente, no existe diferencia en cuanto a eficacia ni en cuanto a efectividad entre los diferentes ADs de 2ª generación. Los resultados de algunos metaanálisis indican diferencias estadísticamente significativas en cuanto a eficacia; en concreto, y utilizando la respuesta como variable de eficacia, escitalopram es más eficaz que citalopram, sertralina más que fluoxetina y venlafaxina más que fluoxetina. Sin embargo, metaanálisis de tamaño-efecto realizados sugieren que la diferencia real es pequeña y no es clínicamente significativa. Por ejemplo, el metaanálisis que compara la tasa de respuesta de escitalopram vs. citalopram, muestra que hay más pacientes que alcanzan respuesta clínica en el grupo que toma escitalopram (RR:1.14; IC95%, 1.04-1.26). Un metaanálisis de tamaño-efecto realizado detalla una diferencia real entre los dos fármacos de 1.3 puntos en la escala Hamilton lo que representa de un quinto a un cuarto de la desviación estándar, lo cual no expresa un mínimo de diferencia clínica significativa. Sucede lo mismo con la supuesta superioridad descrita para venlafaxina y sertralina en las comparaciones anteriormente enunciadas 4.
La eficacia global del tratamiento farmacológico en la DM ha sido criticada recientemente por una revisión Cochrane que examinó aquellos ensayos que compararon antidepresivos tricíclicos versus placebos “activos��?, es decir, placebos que contienen sustancias activas que imitan los efectos secundarios de los antidepresivos. Se encontraron pequeñas diferencias a favor de los antidepresivos en cuanto a mejoría del estado de ánimo, lo que sugiere que los efectos de los antidepresivos han sido sobreestimados fundamentalmente por sesgo de cegamiento en los ECAs 6. Este sesgo se une al ya enunciado por otros autores que critican la dicotomización de una variable continua como es la escala Hamilton lo que puede llevar a que haya pacientes por debajo del corte establecido que sean clínicamente indistinguibles de pacientes situados por encima; por otro lado la escala Hamilton más empleada es una que evalúa 17 items (puntuación máxima de 52 puntos), 7 de los cuales conciernen la sedación y la ansiedad y cada item que evalúa la sedación cuenta 6 puntos lo que hace que cualquier sustancia con propiedades sedativas de una diferencia media de 2 puntos o más sin que ejerza ninguna acción antidepresiva 7. Estos argumentos están siendo objeto de críticas en  meta-análisis y revisiones sistemáticas actuales.
Clínicamente, es numerosa la sintomatología física y psicológica que acompaña al EDM (ansiedad, insomnio, dolor, etc). En la práctica clínica es habitual recomendar diferentes ADs dependiendo de la sintomatología acompañante asumiendo diferencias en el perfil de los mismos, sin embargo, la evidencia actual no sugiere ninguna diferencia entre los ADs de 2ª generación para ninguna comorbilidad; para los pacientes que presentan un EDM con ansiedad, la evidencia actual sugiere que existe mejoría en los síntomas depresivos y ansiosos (ambos) con dosis adecuadas de ADs, pero ningún AD se ha descubierto superior a otro 4.
No existen estudios con diseños aceptables que traten el uso de antidepresivos de 2ª generación en la distimia (forma de depresión leve pero muy crónica, que dura más de 2 años) 4
Acorde a la evidencia existente, parece que mirtazapina tiene un inicio de acción significativamente más rápido que citalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina 4.
 

6.2. Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) 8
Los objetivos globales son disminuir la frecuencia y severidad de las obsesiones y compulsiones y mejorar el funcionamiento del paciente. El manejo del TOC también puede ser dividido en 3 fases: aguda, continuación y mantenimiento. No hay estudios que comparen los diferentes ISRS indicados en el trastorno pero si han sido estudiados en ECAs a doble ciego con placebo o clomipramina en el tratamiento de la fase aguda. No hay evidencia de superioridad de ningún antidepresivo como clase.
 

6.3. Trastorno de pánico (o Trastorno de angustia) 8
Se distinguen las mismas 3 fases. La fase aguda dura 2-3 meses y la fase de continuación 2-6 meses adicionales. El objetivo de la fase de mantenimiento es la recuperación de la funcionalidad del enfermo y puede durar 1 año. La mayoría de los ECAs a doble ciego se realizaron con paroxetina versus placebo o imipramina o clomipramina. No hay evidencia de superioridad de ningún antidepresivo como clase.
 

6.4. Trastorno del Estrés Postraumático (TEPT) 8
Los ISRS han sido empleados en el TEPT tanto en población civil como militar tras mostrar mejoría en la sintomatología en ensayos abiertos. Hay un ECA doble ciego que compara fluoxetina (no tiene la indicación por la FDA) con placebo en población civil y en veteranos de guerra. Fluoxetina disminuyó la sintomatología utilizando la Clinician Administered PTSD scale. El grupo de civiles y aquellos sin historial de tratamientos crónicos manifestaron una respuesta mayor.
 

6.5. Trastorno Ansiedad Generalizada (TAG) 9
El eje del tratamiento farmacológico del TAG ha sido el uso de benzodiazepinas y ansiolíticos no benzodiazepínicos. Los datos surgidos a lo largo de las últimas dos décadas han mostrado que los ADs pueden ser tan efectivos como los ansiolíticos e incluso pueden resultar ventajosos debido a que el TAG presenta un alto índice de comorbilidad con el EDM (62%). Con este propósito se diseñó una revisión Cochrane que incluyó pacientes con TAG sin depresión mayor concomitante u otras comorbilidades del eje I y encontró que imipramina, venlafaxina y paroxetina fueron superiores a placebo (NNT=5,54 para el grupo), sin que se hallaran diferencias en las tasas de abandono entre ninguno de ellos.
 

6.6. Síndrome premenstrual 8
Varios ECA pequeños controlados con placebo han evaluado fluoxetina. Por otro lado fluoxetina, paroxetina y sertralina han sido evaluados por separado en ensayos más amplios comparándose con placebo o maprotilina. En estos estudios la reducción de los síntomas fue significativamente superior con los IRSR que con placebo. No hay evidencia de superioridad de ningún antidepresivo como clase.
 

6.7. Fobia social 8
Los ISRS han sido estudiados en la fobia social a través de cases reports y pequeños ensayos abiertos. Las tasas de respuesta fueron del 62-90% con fluoxetina, 58-80% con sertralina, 77-83% con paroxetina y 47% con fluvoxamina. La duración de los ensayos fue de 6-18 semanas y la variable de resultado se basó en escalas de evaluación psiquiátricas.
 

6.8. Bulimia nerviosa 10
Se elaboró recientemente una revisión sistemática que incluyó 19 ensayos que comparan ADs con placebo: 6 ensayos con ATC (imipramina, desimipramina y amitriptilina), 5 con ISRS (fluoxetina), 5 con IMAO (fenelzina, isocarboxamida, moclobemida y brofaromina) y 3 con otras clases de fármacos (mianserina, trazodona y anfebutamona). Se obtuvieron resultados similares en términos de eficacia para estos distintos grupos de fármacos. El RR combinado para la remisión de episodios de atracones fue del 0,87 (IC95%: 0,81-0,93; p<0,001) lo que apoya el uso de fármacos. El NNT para una duración de tratamiento de 8 semanas fue de 9 (IC95%: 6-16). Los pacientes tratados con antidepresivos fueron más susceptibles de interrumpir el tratamiento de forma prematura debido a eventos adversos. Aquellos tratados con ATC abandonaron el tratamiento por diversas causas con más frecuencia que los tratados con placebo. Lo opuesto se halló para aquellos tratados con fluoxetina, lo que sugiere que éste podría ser un tratamiento más aceptable.
 

7. SEGURIDAD 4,8
De media, un 61% de pacientes experimentarán al menos un efecto adverso durante el curso de los estudios evaluados por diferentes organismos sanitarios. Nausea, dolor de cabeza, diarrea, fatiga, mareo, sudoración, temblor, boca seca y ganancia de peso son efectos adversos comunes. Aunque el espectro de los efectos secundarios es similar entre los ADs de 2ª generación, la frecuencia de efectos adversos específicos varía según diferentes fármacos. Por ejemplo, venlafaxina presenta una incidencia más alta de naúsea y vómitos que los ISRSs como clase. Paroxetina conduce más frecuentemente a disfunción sexual, mirtazapina y paroxetina a más ganancia de peso y sertralina a más diarrea. Si bien, estas diferencias no se manifiestan en distintas incidencias de abandono ni en grado de adherencia a ninguno de los fármacos.

Efecto Adverso
 Grado de evidencia
 Comentarios
Tolerabilidad general
Náusea y Vómitos
 Alto Meta-análisis de 15 estudios indica que venlafaxina presenta una incidencia significativamente más alta de en comparación con los ISRSs como grupo
Diarrea
 Moderado Evidencia proveniente de 15 estudios indica que sertralina presenta una incidencia significativamente mayor que bupropión, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, paroxetina y venlafaxina
Agitación/ansiedad
 - Un meta-análisis de 20 estudios comparativos con fluoxetina evaluó la tolerabilidad de la fluoxetina frente a sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram. Se encontró un aumento del riesgo de agitación con fluoxetina en seis estudios (N=1001) comparado con los otros ISRSs (RR: 1.57; IC95 1.04-2.37; p=0.031, si bien, la incidencia global de agitación fue baja (7.4%). Los autores concluyen que solo un 3% más de pacientes en tratamiento con fluoxetina experimenta ansiedad o agitación en comparación con el resto de los ISRSs, diferencia que no la consideran clínicamente importante
Ganancia de peso
 Moderado Siete ensayos muestran que mirtazapina conduce a una mayor ganancia de peso en comparación con citalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina
Efectos anticolinérgicos
 - Solamente paroxetina tiene la propiedad de bloquear los receptores muscarínicos con el mismo grado que el AD tricíclico imipramina, si bien, los efectos suelen ocurrir con dosis más altas que las terapéuticas
Somnolencia
 Moderado Seis ensayos indican que trazodona presenta más grado de somnolencia que burpopion, fluoxetina, mirtazapina, paroxetina y venlafaxina
Síndrome de abstinencia
 Moderado Una revisión sistemática indica que paroxetina y venlafaxina presentan los índices más altos y la fluoxetina el más bajo
Tasa de abandono
 Alta Meta-análisis de ensayos de eficacia indica que la tasa global de abandono es similar. Venlafaxina presenta la tasa de abandono más alta debida a efectos adversos y la tasa de abandono más baja por falta de eficacia en comparación a ISRSs como grupo
Efectos adversos graves
Suicidio
 Bajo No hay evidencia suficiente para extraer conclusiones comparativas
Disfunción sexual
 Moderado Cinco ensayos soportan evidencia de que bupropion es el que menos disfunción sexual provoca en comparación con fluoxetina, paroxetina y sertralina. Entre los ISRSs, paroxetina es la que más disfunción sexual ocasiona
Eventos cardiovasculares
 Bajo La evidencia a este respecto es insuficiente. Una evidencia débil indica que venlafaxina puede tener un riesgo incrementado de este tipo de eventos
Hiponatremia
 Bajo No hay evidencia suficiente para extraer conclusiones comparativas
Crisis convulsivas
 Bajo La evidencia a este respecto es insuficiente. Una evidencia débil indica que bupropion puede tener un riesgo incrementado
Hepatotoxicidad
 Bajo La evidencia a este respecto es insuficiente. Una evidencia débil indica que nefazodona puede tener un riesgo incrementado
Síndrome serotoninérgico
 Bajo No hay evidencia suficiente para extraer conclusiones comparativas. Estudios observacionales indican que no hay diferencias entre los distintos ADs de 2ª generación

8. INTERACCIONES 11
La diferencia clínicamente más significativa entre los diferentes ADs de 2ª generación quizás sea su diferente perfil de interacciones medicamentosas. Para citalopram, tanto la interacción por CYP250 como la que media por la unión a proteínas plasmáticas es insignificante y carece de consecuencias clínicas. Fluoxetina, norfluoxetina y paroxetina son potentes inhibidores del CYP2D6; combinar estos ISRS con medicamentos potencialmente tóxicos que se metabolicen a través del CYP2D6, como algunos antipsicóticos o antiarrítmicos tipo 1C, pueden suponer un riesgo para el paciente, por lo que se precisan reajustes y medidas de control. Fluoxetina es también un inhibidor moderado del CYP2C9 lo que explica la posibilidad de niveles infraterapéuticos de fenitoina cuando ambos son coadministrados. Norfluoxetina es in inhibidor moderado del CYP3A4 lo que explica las interacciones documentadas intoxicaciones por carbamazepina o las descritas con benzodiazepinas. Las interacciones medicamentosas a través del CYP250 de sertralina carecen de significado clínico.

Inhibición CYP450
Citalopram
 2D6 (débil), 3A4 (débil), 1A2 (débil)
Fluoxetina
 2D6 (clínicamente significativa)
2C9 (moderado), 2C19 (moderado), 3A4 (moderado), 1A2 (débil)
Paroxetina
 2D6 (clínicamente significativa)
2C9 (débil), 2C19 (débil), 3A4 (débil), 1A2 (débil)
Sertralina
 2C19 (moderado), 2C9 (débil), 2D6 (débil), 3A4 (débil), 1A2 (débil)
Bupropion
 2D6 (moderado)
Venlafaxina
 2D6 (débil)
Mirtazapina
 2D6 (débil)

Las “moderadas��? pueden ser interacciones clínicamente significativas
 

9. POSOLOG�?A 2, 12

Dosis inicial
 Dosis de mantenimiento
 Presentaciones
 Ajustes posológicos
Mirtazapina
 15 mg cada 24 h por la noche Puede incrementarse cada 1-2 semanas hasta un máximo de 45 mg/día 15, 30, 45 mg comprimidos Ancianos, IR, IH
Mianserina
 30 mg cada 24h 60-90 mg/día; dosis máxima: 200 mg/día 10, 30 mg comprimidos Ancianos, IH
Reboxetina
 4 mg cada 12 h Puede incrementarse a las 3-4 semanas hasta un máximo de 12 mg/día 4 mg comprimidos Ancianos, IR, IH
Duloxetina
 30 mg cada 24 h 60 mg/día 30, 60 mg cápsulas IR, IH
Fluvoxamina
 50 mg cada 24 h por la noche 100-300 mg/día. Si supera los 100 mg/día hay que fraccionar 2-3 tomas diarias 50, 100 mg comprimidos Ancianos, IH
Fluoxetina
 20 mg cada 24h por la mañana Puede incrementarse la dosis diaria después de varias semanas si no se alcanza respuesta. (dosis máxima 80 mg/día) 20 mg cápsulas
20 mg/ 5 ml solución		 Ancianos, IH
Paroxetina
 20 mg cada 24 h
Pánico: 10 mg cada 24h		 Pueden incrementarse en fracciones de 10 mg hasta un máximo de 50 mg/día
TOC: dosis máxima 60 mg/día		 20 mg comprimidos Ancianos, IR, IH
Sertralina
 50 mg cada 24 h
Pánico: 25 mg cada 24h		 Puede incrementarse hasta un máximo de 200 mg/día 50, 100 mg comprimidos Ancianos, IH
Citalopram
 20 mg cada 24 h Puede incrementarse hasta un máximo de 60 mg/día 10, 20, 30, 40 mg comprimidos Ancianos, IR, IH
Escitalopram
 10 mg cada 24h
Pánico: 5 mg cada 24h		 Puede incrementarse hasta un máximo de 20 mg/día 10, 15, 20 comprimidos
20 mg/ml gotas solución oral		 Ancianos, IR, IH
Venlafaxina
 75 mg/día (2-3 tomas).
Retard:  75 mg/día		 Se puede incrementar según respuesta 75 mg/día cada 4 días hasta una dosis máxima de 225 mg/día (en pacientes hospitalizados la dosis máxima es de 375 mg/día en 3 tomas)
Retard: incrementos hasta dosis máxima de 225 mg cada 24h		 37’5, 50, 75 mg comprimidos
75, 150 mg comprimidos retard		 IR, IH
Trazodona
 150 mg/día (2-3 tomas)
Agresividad: 50 mg cada 12h		 Pueden hacerse incrementos de 50 mg/día hasta dosis máxima de 400 mg/día (en pacientes hospitalizados; dosis máxima de 600 mg/día) 50, 100 mg comprimidos
50 mg ampollas		 Ancianos
Buopropion
 150 mg cada 24 h por 3 días Puede incrementarse a 300 mg cada 24 horas hasta un máximo de 450 mg/día 150 mg comprimidos de liberación prolongada IR, IH

10. CONVERSION-CAMBIOS ENTRE ANTIDEPRESIVOS
10.1. Factores que deben considerarse antes de establecer un régimen de cambio13
·          Urgencia con la que es preciso llevar a cabo el cambioà Valorar la urgencia de la condición psiquiátrica a tratar es necesario ya que si no hay urgencia y por lo tanto, se puede prescindir durante un periodo (días-semanas) del efecto terapéutico, se puede seleccionar un régimen de cambio más conservador. Si hay urgencia, se puede optar por un cambio más directo, lo cual justifica una cierta monitorización del paciente.
·          Dosis del AD actual
·          Mecanismo de acción farmacológica y farmacocinética de los ADs implicados
·          Vulnerabilidad del paciente a los efectos secundarios aditivos (resultantes de la asociación puntual de los ADs)
10.2. Problemas potenciales 13
·          Rebote colinérgico: dolor de cabeza, inquietud, diarrea, náusea y vómitos, como consecuencia de la falta aguda de bloqueo de los receptores colinérgicos (ej: tricíclicos).
·          Síndrome de abstinencia a los ADs (mayor con venlafaxina y paroxetina)
·          Síndrome serotoninérgico si la estrategia implica la coadministración temporal de ADs
·          Interacción farmacológica entre los ADs.
·          Efectos de discontinuación del AD que se retira que se interpretan como efectos secundarios del AD que se introduce.
 

                                                                                          10.3. “Cross-tapering��? 14
Para muchos cambios entre ADs, la técnica conocida como “cross-tapering��? es la que mejor garantiza que no se eclipsa el efecto antidepresivo en el paciente (por tanto es la indicada en situaciones en que es importante no interrumpir el tratamiento de la condición psiquiátrica) al tiempo que se minimiza el riesgo de interacciones farmacológicas y el riesgo de desarrollar un síndrome de abstinencia. La técnica consiste en que la dosis del AD que está siendo administrado sea gradualmente reducida durante un periodo de 1-2 semanas al mismo tiempo que la dosis del nuevo AD se incrementa gradualmente, es decir, la reducción y el aumento de los ADs coinciden en el mismo periodo de tiempo.
 

10.4. Cambio entre ISRSs
Al compartir en principal mecanismo de acción farmacológico, el nuevo ISRS previene el síndrome de abstinencia del antiguo. La estrategia de la sustitución directa de un ISRS por otro a dosis equivalentes es, por lo general, bien tolerada, si bien, empezar el nuevo ISRS a dosis bajas puede ser considerado ya que los distintos ISRS tienen diferentes perfiles farmacológicos y de efectos secundarios 14. En cualquier caso, el principal problema de tolerancia es el síndrome serotoninérgico, especialmente con fluoxetina que por su larga vida media, puede sumar su riesgo intrínseco con el del nuevo ISRS 13.
 

10.5. Cambios entre ISRS y ATC (tricíclicos) 14
La estrategia más recomendada es el “cross-tapering��?. Sin embargo, es importante recordar que fluoxetina, paroxetina y fluvoxamina son inhibidores potentes del CYP2D6, enzima que está involucrada en el metabolismo de los ATC, lo cual resulta en un aumento de las concentraciones plasmáticas de los ATC de 2-3 veces, por lo que se debe prestar atención a una eventual toxicidad por ATC. Para evitar esto, cuando los ISRS mencionados estén involucrados en el cambio, los ATC deben iniciarse a dosis más bajas de las equivalentes (o ser llevadas a dosis bajas si son los que se van a interrumpir) y, en estos casos, sería recomendable establecer un régimen de cambio más conservador siempre que la situación clínica lo permita à interrumpir el primero gradualmente, dejar varios días (1-2 semanas en caso de fluoxetina) y después iniciar el nuevo AD.
 

10.6. Cambio de ISRS a venlafaxina o duloxetina14
Ya que tanto venlafaxina como duloxetina poseen propiedades serotoninérgicas significativas, el cambio directo entre los ISRS y dosis equivalentes de venlafaxina o duloxetina es, por lo general, bien tolerado. Si el ISRS actualmente en uso está prescrito a dosis elevadas, la técnica del cross-tapering puede ser preferible. La misma precaución comentada en el apartado anterior para fluoxetina y paroxetina, debe ser considerada.
 

10.7. Cambio de venlafaxina o duloxetina a ADs otros que IMAOs14
Venlafaxina está asociado a un síndrome de abstinencia desagradable. La farmacología aportada por los ISRS mitigaría el síndrome en ciertos aspectos, pero no lo evita del todo. Por ello la estrategia del cross-tapering es de nuevo la más recomendable, durante un periodo de 2-3 semanas. Duloxetina es un fármaco menos conocido, pero al compartir perfil con venlafaxina, se recomienda establecer la misma estrategia de cambio.
 

10.8. Cambio de venlafaxina a duloxetina14
Estos fármacos comparten muchas propiedades. A dosis bajas (inferiores a 150 mg de venlafaxina y a 60 mg de duloxetina) el cambio directo de uno a otro es, por lo general, bien tolerado. A dosis elevadas, puede ser preferible un cross-tapering.
 

10.9. Cambio de o a mirtazapina
La estrategia del cross-tapering es la recomendada en los cambios entre mirtazapina y ISRS, ATC, venlafaxina o duloxetina14. Fluoxetina a dosis de 20-40 mg/d se ha cambiado a mirtazapina 15 mg/d sin problemas en un estudio (n=40). Es recomendable una especial precaución si el cambio implica a venlafaxina ya que se han publicado casos de síndrome serotoninérgico tras su co-administración 13.
 

10.10. Cambio de trazodona a ADs otros que IMAOs
Trazodona y fluoxetina han sido utilizados juntos, si bien, hay un riesgo aumentado de sedación, síndrome serotoninérgico y aumento de las concentraciones plasmáticas de trazodona. Se han descrito casos de síndrome serotoninérgico al asociar dosis bajas de paroxetina a trazodona. Citalopram ha confirmado su ausencia de interacción farmacocinética con trazodona. No hay información para sertralina o escitalopram, pero por lo general se consideran cambios seguros13.
 

10.11. Cambio de bupropion a ADs otros que IMAOs14
Bupropion no tiene propiedades serotoninérgicas por lo que teóricamente no mitigará el síndrome de abstinencia de aquellos ADs que sí la posean. Por lo tanto, la estrategia recomendada es la cross-tapering. Bupropion no se ha asociado con síndrome de abstinencia significativo.
 

10.12. Cambio de o a IMAOs14
Debido a que la combinación entre IMAOs y otros ADs puede resultar en toxicidad grave (crisis hipertensivas, síndrome serotoninérgico, etc), lo recomendable es un periodo de 2 semanas entre la interrupción total de un IMAO y el inicio de otro AD diferente, y lo mismo si el cambio se produce en sentido contrario. La única puntualización es para el cambio de fluoxetina a IMAO, ya que debido a la larga semivida de eliminación plasmática de fluoxetina, se recomienda que este periodo sea de 5 semanas. Cambios entre distintos IMAOs deben establecerse siguiendo la misma recomendación de un periodo de 2 semanas.
 

10.13. Dosis equivalentes aproximadas de ADs14

Fluoxetine 20 mg
Paroxetine 20 mg
Sertraline 50-75 mg
Citalopram 20 mg
Escitalopram 10 mg
Fluvoxamine 100 mg
Venlafaxine 75 mg

11. COSTE 12
Las diferencias de precio entre los diferentes AD son notables. Así el tratamiento durante seis meses con dosis medias de los antidepresivos más antiguos cuesta 45 € para el caso de trazodona o 36 € para fluoxetina, mientras que el coste aumenta con los nuevos ADs: 126 € para paroxetina y sertralina, hasta llegar a los 252 € de venlafaxina o los 324 € de doluxetina, el ultimo AD lanzado al mercado. La excepción ha sido escitalopram, a pesar de que es un ISRS un poco más caro que citalopram, tiene un coste de tratamiento intermedio de 108 € el tratamiento de seis meses, menor que algunos ADs más antiguos como reboxetina cuyo coste es de 216 €.

  Dosis (mg/día)
 Coste (euros/día)
ISRS
Fluoxetina
 20
 0,2
Sertralina
 100
 0,7
Paroxetina
 20
 0,7
Fluvoxamina
 100
 0,4
Citalopram
 20
 0,4
Escitalopram
 10
 0,6
IRNS
Venlafaxina
 150
 1,4
Duloxetina
 60
 1,8
Otros
Mirtazapina
 30
 0.87
Mianserina
 60
 0,5
Reboxetina
 8
 1,2
Trazodona
 200
 0,25

12. NOMBRES COMERCIALES 12

Principio activo
 Nombres comerciales
Mirtazapina genérico
Mianserina Lantanon
Reboxetina Irenor, Norebox
Duloxetina Cymbalta, Xeristar
Fluoxetina genérico
Fluvoxamina genérico
Paroxetina genérico
Sertralina genérico
Citalopram genérico
Escitalopram Cipralex, Entact, Esertia
Venlafaxina genérico
Trazodona Deprax
Bupropion Elontril

13. RESUMEN y CONSIDERACIONAES PARA EL FORMULARIO
Las consideraciones farmacológicas revisadas sugieren que los ISRS constituyen una clase heterogénea, tanto en su acción farmacológica principal (es decir, inhibición selectiva y potencial de la reabsorción de serotonina), como en su acción secundaria (p. e. bloqueo de la reabsorción de norepinefrina y dopamina). Esta revisión de estudios comparativos demuestra la ausencia de diferencias de eficacia entre los distintos compuestos, pero pone de manifiesto algunas diferencias en la tolerabilidad.
 

Al igual que ocurre con todos los tratamientos antidepresivos, la respuesta de los pacientes con depresión mayor al tratamiento con ISRS es variable: entre el 30 y el 40% de estos pacientes no responden suficientemente a los ISRS. Sin embargo, se ha observado que los pacientes que no responden a un fármaco pueden responder a otro agente de la misma clase. 
 

En líneas generales la selección del agente más apropiado deberá individualizarse en cada paciente y tener en cuenta los efectos adversos esperados, el perfil de interacciones, las preferencias del paciente y el coste del tratamiento.
 

Los autores de este informe consideran oportuno disponer en el formulario del centro de dos agentes ISRS de primera línea (fluoxetina y citalopram) con características diferenciales en seguridad, especialmente en el  perfil de interacciones farmacológicas, un ISRS de nueva generación (escitalopram) como ISRS de segunda línea y de uso restringido al servicio de psiquiatría, un agente SARI (trazodona) cuando se busca un efecto hipnótico-sedante, especialmente en el manejo de los pacientes con dellirium y demencia, y un agente de mecanismo dual como venlafaxina.
 

Las propuestas de intercambio terapéutico son las siguientes:
 

*      INTERCAMBIO TERAPÉUTICO de ISRS:
 

Medicamento incluido
 Medicamentos no incluidos
Fluoxetina
 Citalopram
 Escitalopram
 Fluvoxamina
 Paroxetina
 Sertralina
20 mg
 20 mg
 10
 100
 20
 50
40 mg
 30 mg
 15
 200 (2-3 tomas)
 40
 100

*      Si el paciente está siendo tratado con un medicamento que comparte la vía de metabolización CYP2D6, y previamente, está recibiendo sertralina o fluvoxamina, se propone el cambio a citalopram, para evitar posibles interacciones medicamentosas clínicamente significativas. En este sentido, el cambio de paroxetina a fluoxetina, carece de riesgo. En líneas generales se propone el cambio de escitalopram a citalopram.
*      Dosis más altas de las indicadas deben intercambiarse siguiendo la estrategia del “cross-tapering��? y convendría asegurarse de que el paciente tiene un alto grado de adherencia al tratamiento contando con que los estudios indican que el 50% de los pacientes con depresión no cumplen con el tratamiento. Por ejemplo: Paroxetina 40 mgà Fluoxetina 40 mg. Se recomienda pasar a paroxetina 20 mg + fluoxetina 20 mg durante 3-4 días y pasado este tiempo suspender paroxetina y aumentar a fluoxetina 40 mg (cross-tapering) para evitar el síndrome de abstinencia a paroxetina.
*      Pacientes con terapia farmacológica compleja (asociación de antidepresivos, dosis más altas de las indicadas, etc) serán valorados por psiquiatría.
 

*      INTERCAMBIO TERAPÉUTICO de DULOXETINA por VENLAFAXINA:
 

Medicamento incluido
 Medicamentos no incluidos
Venlafaxina
 Duloxetina
75 mg
 30
150 mg
 60

(excepción: dolor neuropático: se mantendrá el tratamiento con duloxetina)
 

*      INTERCAMBIO TERAPÉUTICO  de Antagonistas de los receptores α2 presinápticos por TRAZODONA.
 

Medicamento incluido
 Medicamentos no incluidos
Trazodona
 Mianserina
 Mirtazapina
150 mg (2-3 tomas)
 30
 15
300 (2-3 tomas)
 60
 30

14. SEGUIMIENTO
Las propuestas de intercambio terapéutico irán acompañadas de un programa de gestión de riesgos que incluya una valoración de la historia farmacoterapéutica previa así como un seguimiento de los cambios de tratamiento mediante la aplicación de la escala de efectos secundarios a psicotropos: Udvalg für Kliniske Undersogelser (UKU) para las dimensiones psíquica, neurológica y autonómica el día 0 (en que se produce el intercambio terapéutico), a las 48-72 horas del cambio (monitorización de síndrome de abstinencia al AD que se retira) y a los 10-14 días (monitorización de tolerancia al nuevo AD y eventual síndrome serotoninérgico) o al alta hospitalaria.
 15. BIBLIOGRAFIA

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