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Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N. Engl J Med 2008, 358 (3): 252-60.

Esta revisión sistemática trata de responder a la pregunta: ¿en que medida el sesgo de publicación afecta a la apreciación de la eficacia de los fármacos antidepresivos?.  Con esta finalidad compara los datos de eficacia inferidos a partir de la bibliografía publicada con los datos de eficacia (ensayos doble ciego, randomizados, controlados con placebo) proporcionados a la FDA para el registro de 12 medicamentos que fueron aprobados entre 1987 y 2004.

De los 74 estudios registrados por la FDA , los cuales incluían a 12.564 pacientes, no se publicaron 26 estudios, que correspondían a 3449 pacientes. Entre los 74 estudios proporcionados a la FDA , 38 (el 51%) encontraron que el fármaco sometido a ensayo proporcionó un beneficio estadísticamente significativo y 37 de ellos merecieron ser publicados, permaneciendo 1  sin publicar. Por el contrario la otra mitad de los ensayos clínicos remitidos a la FDA (36/74) obtuvieron resultados negativos, es decir que le fármaco no producía beneficio adicional al del placebo de comparación). La mayoría, 22 de 36, de los ensayos con resultados negativos han permanecido son publicar, mientras que 3 de ellos se publicaron en un artículo con junto mostrando los resultados negativos. Per los 11 restantes fueron publicados de tal manera que los resultados fueron presentados como positivos, cuando en realidad los resultados fueron negativos.

Los valores del tamaño del efecto en los informes publicados fue generalmente mayor que los derivados de la revisión de los datos comunicados a la FDA , en conjunto, la inflación media del tamaño del efecto fue del 32%,  variando del 11% al 69% según el fármaco. Según los datos proporcionados a la FDA , el tamaño ponderado del efecto fue de 0,31 (95%CI: 0m27-0,35), mientras 1ue si se consideran los datos publicados es 0,41 (95%CI: 0,36-0,45).

Considerando esto resultados se puede concluir que la eficacia de los antidepresivos pudiera ser inferior a la que cabría deducir por la información publicada. Este caso ilustra la influencia del sesgo de publicación.

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Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial severity and antidepressant beneficts: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine, 2008, 5(2):e45..

La pregunta que trata de responder este meta-regresión es: ¿hay alguna relación entre la severidad basal de la depresión y la diferencia de efectividad entre fármaco antidepresivo y placebo?.  Parte de la consideración de que al menos es necesaria una diferencia fármaco-placebo de, al menos, 3 puntos en la escala de Hamilton (HRSD) para que exista significación clínica (esto es un tamaño del efecto >0,5). Encuentra una mejoria media de 9,60 puntos sobre la HRSD en los grupos con fármaco, y de 7,80 en los grupos placebo, siendo por tanto la diferencia fármaco-placebo de 1,80 puntos HRSD. Aunque esta diferencia fue estadísticamente significativa, cae claramente por debajo del dintel de significación clínica preestablecido. La diferencia entre fármaco y placebo es lo suficientemente importante como para tener significación clínica solo en la fracción de pacientes cuya depresión es grave (puntuaciones basales en la escala de Hamilton >28), con independencia del fármaco utilizado.  La eficacia de los fármacos no parece cambiar en función de la severidad inicial de la depresión, mientras que la eficacia del placebo decrece a medida que la gravedad inicial de la depresión aumenta.

Mientras que el efecto placebo parece un componente importante de la respuesta antidepresiva  en los casos de depresión leve a moderada, este efecto es mínimo en caso de depresión grave, y toda la respuesta terapéutica parece deberse al efecto de los fármacos.

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Katz LY, Kozrskyj AL, Prior HJ, Enns MW, Cox BJ, Sareen J.  Effect of regulatory warnings on antidepressant prescription rates, use of health services and outcomes among children, adolescents and young adults. CMAJ. 2008; 178 (8):1005-11.

En el año 2003, diversos sistemas nacionales de farmacovigilancia alertaron sobre el potencial de los nuevos antidepresivos, para inducir ideación suicida en niños y adolescentes con trastornos depresivos que los empleaban. Este trabajo trató de determinar en que medida esta advertencia influyó en el empleo de antidepresivos en este grupo edad, también la frecuencia de consultas por este motivo y la frecuencia de suicidios. Emplea como control de edad a los adultos jóvenes, y como control de depresión, los trastornos de ansiedad. La información se obtuvo de bases electrónicas mantenidas por el Manitova Health Services Insurance Plan. El periodo de estudio fue de 11 años desde 1995 hasta 2006.

Tras un periodo de crecimiento sostenido del uso de antidepresivos tanto en niño y adolescentes como en adultos jóvenes, al difundirse la alarma se produjo un descenso estadísticamente significativo del uso de antidepresivos como tratamiento de la depresión en ambos grupos de edad. Este descenso se produjo para todos los antidepresivos,   pero no para fluoxetina. También decayó el uso de antidepresivos para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, pero en el grupo de niños y adolescentes este descenso no fue significativo. La frecuencia de consulta médica por trastorno depresivo también decayó de forma estadísticamente significativa. Por el contrario se incrementó la frecuencia de suicidio consumado. De los niños que cometieron suicidio durante los 9 años previos a la alarma, el 10% habían recibido una prescripción de antidepresivos, mientras que en el año posterior a la alarma este porcentaje fue del 10,5% y al segundo año solo del 4%.

Los hallazgos expuestos señalan una diferencia entre lo detectado en los ensayos clínicos, que motivaron la alarma, que fue la aparición de ideación suicida, y el acto suicida propiamente dicho. Además en los ensayos clínicos se excluía sistemáticamente a los pacientes con alto riesgo de suicido. Por tanto es posible que con esta alarma se hubiera privado a algunos niños y adolescentes un tratamiento antidepresivo que precisaban. El incremento de ideas suicidas comunicadas entre los sujetos n tratamiento con fármaco durante los ensayos clínicos frente a placebo, bien puede reflejar en realidad que el fármaco facilita que el niño adolescente verbalice unos sentimientos que de otra forma parece no comunicar, si es así, esto protegería al niño-.adolescente del suicidio. Hipótesis que es compatible con los hallazgos de este trabajo.

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Ramos E, Oraichi D, Rey E, Blais L, Bérard A. Prevalence and predictors of antidepressant use in a cohort of pregnant women. BJOG . 2007 Sep;114(9):1055-64.

¿Cuál es la prevalencia de uso de antidepresivos antes, durante y después del embarazo?, ¿que fármacos y a que dosis se emplean cuando tratan la depresión durante el embarazo?, ¿que factores se asocian con el uso al inicio y al final del embarazo?. Para responder a estas preguntas se  ha recurrido a analizar los datos de la cohorte “Medication and Pregnancy��?, conformada por la conjunción de 3 bases de datos: RAMQ (Régie de l’Assurance Maladie du Québec), Med-Écho (una base de datos provincial que registra hospitalizaciones para cuidados agudos) y ISQ (Institut de la Statistique du Québec). De esta cohorte se eligieron las mujeres que cumplieron las siguientes condiciones: 1) edad entre 15 y 45 años en el memento de entrar en la corte, definido como el primer día de gestación; y  2) permanecer continuamente asegurada al por el plan de medicamentos de RAMQ durante al menos desde 12 meses antes del primer día de gestación, durante la gestación y durante los 12 meses posteriores a la finalización del embarazo.  La prevalencia de uso de antidepresivos por cada periodo de tiempo se calculó dividiendo el número de mujeres que recibió al menos un antidepresivo en este periodo de tiempo por el número total de mujeres que en la cohorte cumplían los criterios de elección.

De 152107 mujeres en la cohorte Medication and Pregnancy entre  el 01/01/1998 y el 31/12/2002, cumplieron con los criterios de elección 97680. De estas parieron 56981 (58,3%), 40699 (41,7%) finalizaron en abortos planificados, y 4684 (4,8%) fueron  abortos espontáneos. La prevalencia de uso de antidepresivos durante los 12 meses antes al primer día del embarazo y durante los 12 meses posterior a la finalización del embarazo fue del 6,6 y 7,0% respectivamente (p<0,01). La prevalencia de consumo de antidepresivos decayó durante el primer trimestre comparado con el periodo anterior al embarazo (3,7 frente a 6,6%; p<0,01) y continuó disminuyendo durante el segundo (1,6%) y tercer trimestres (1,1%). Durante el primer trimestre del embarazo los fármacos más utilizados fueron paroxetina (34,2%), sertralina (12,7%), venlafaxina (12,3%) y amitriptilina (8,6%). Durante el segundo trimestre paroxetina (36,8%) y sertralina (13,2%), venlafaxina (10,2%) y fluoxetina (8,6%). Durante el tercer trimestre fueron paroxetina (41,7%), sertralina (13,5%), fluoxetina (9,9%) y venlafaxina (8,2%). Durante el primer trimestre se produjo un cambio de antidepresivo en el 4,7% de las mujeres que estaban tomando estos medicamentos el primer día de gestación. Un total de 349 mujeres recibieron diagnostico de depresión mayor durante el periodo de embarazo o en el año previo, entre estas no hubo casos de empleo de antidepresivos a dosis mayores a las recomendadas, pero si hubieron casos de infradosificación. Entre los factores significativamente asociados a recibir antidepresivos en el inicio de la gestación se encontraron: una mayor edad de la madre, recibir servicios de bienestar social y el año del calendario (la probabilidad de que una mujer recibiera antidepresivos al inicio del embarazo aumentó sistemáticamente desde 1998 hasta 2001, con un ligero descenso en el 2002). Estar recibido al menos 6 medicamentos distintos a antidepresivos, recibir prescripciones de al menos dos médicos distintos, haber realizado al menos tres visitas al médico y haber recibido un diagnostico de depresión en el año previo también aumentaron la probabilidad de estar recibiendo un tratamiento antidepresivo al inicio del embarazo. Los predoctores de estar recibiendo antidepresivos al final del embarazo fueron los mismos.

El presente trabajo ilustra como las mujeres evitan recibir antidepresivos durante el embarazo, por miedo a dañar al feto. Los autores consideran que sería interesante tratar de cuantificar las consecuencias de la renuncia a emplear los fármacos antidepresivos para confrontarlas con los riesgos derivados de su uso.

EMILIO POL YANGUAS 

DR. EN FARMACIA

25-8-08